Biologia da Função Sexual Feminina

Ricardo Munarriz, MD, Noel N. Kim, PhD, Irwin Goldstein, MD e Abdul M. Traish, PhD

Trecho das clínicas norte-americanas

A disfunção sexual feminina é definida como distúrbios do desejo sexual, excitação, orgasmo e / ou dor sexual, que resultam em sofrimento pessoal significativo e podem ter um impacto na qualidade de vida e nas relações interpessoais. Embora cada condição específica possa ser definida separadamente em termos médicos, clinicamente há sobreposição significativa em pacientes afetados. Os limitados dados disponíveis sobre anatomia feminina, fisiologia, bioquímica e biologia molecular da resposta sexual feminina tornam esse campo particularmente desafiador para clínicos, psicólogos e pesquisadores de ciências básicas.

O ciclo de resposta sexual consiste em desejo, excitação, orgasmo e resolução (tanto fisiológicos quanto psicológicos). O desejo é o estado mental criado por estímulos externos e internos que induzem uma necessidade ou desejo de participar da atividade sexual. Pode-se dizer que o desejo consiste em: 1) raízes biológicas, que em parte são baseadas em hormônios como andrógeno e estrogênio, 2) raízes motivacionais, que são em parte baseadas em questões de intimidade, prazer e relacionamento e 3) questões cognitivas, como risco e desejo. A excitação é o estado com sentimentos específicos e alterações fisiológicas geralmente associadas à atividade sexual envolvendo os órgãos genitais. Pode-se dizer que a excitação consiste em: 1) mecanismos centrais, incluindo a ativação de pensamentos, sonhos e fantasias, 2) mecanismos periféricos não genitais, como salivação, sudorese, vasodilatação cutânea e ereção do mamilo e 3) mecanismos genitais, como ingurgitamento do clitóris, labial e vaginal. Orgasmo é o estado alterado de consciência associado a estímulos sensoriais genitais. O orgasmo consiste em múltiplas informações sensoriais aferentes de pontos-gatilho, como clitóris, lábios, vagina, glande periuretral etc., que passam centralmente para estruturas supra-espinhais, provavelmente envolvendo o septo talâmico. Após estimulação sensorial suficiente, a descarga do neurotransmissor central durante o orgasmo resulta em contrações motoras repetidas de 1 segundo do assoalho pélvico (3 a 8 / orgasmo), seguidas em 2 a 4 segundos por contração muscular uterina e vaginal repetida. Informações sensoriais prazerosas também são transportadas para os locais de prazer cortical. Orgasmo é o estado alterado de consciência associado a estímulos sensoriais genitais. O orgasmo consiste em múltiplas informações sensoriais aferentes de pontos-gatilho, como clitóris, lábios, vagina, glande periuretral etc., que passam centralmente para estruturas supra-espinhais, provavelmente envolvendo o septo talâmico. Após estimulação sensorial suficiente, a descarga do neurotransmissor central durante o orgasmo resulta em contrações motoras repetidas de 1 segundo do assoalho pélvico (3 a 8 / orgasmo), seguidas em 2 a 4 segundos por contração muscular uterina e vaginal repetida. Informações sensoriais prazerosas também são transportadas para os locais de prazer cortical. Orgasmo é o estado alterado de consciência associado a estímulos sensoriais genitais. O orgasmo consiste em múltiplas informações sensoriais aferentes de pontos-gatilho, como clitóris, lábios, vagina, glande periuretral etc., que passam centralmente para estruturas supra-espinhais, provavelmente envolvendo o septo talâmico. Após estimulação sensorial suficiente, a descarga do neurotransmissor central durante o orgasmo resulta em contrações motoras repetidas de 1 segundo do assoalho pélvico (3 a 8 / orgasmo), seguidas em 2 a 4 segundos por contração muscular uterina e vaginal repetida. Informações sensoriais prazerosas também são transportadas para os locais de prazer cortical. glande periuretral, etc., que passam centralmente para estruturas supraespinhais, provavelmente envolvendo o septo talâmico. Após estimulação sensorial suficiente, a descarga do neurotransmissor central durante o orgasmo resulta em contrações motoras repetidas de 1 segundo do assoalho pélvico (3 a 8 / orgasmo), seguidas em 2 a 4 segundos por contração muscular uterina e vaginal repetida. Informações sensoriais prazerosas também são transportadas para os locais de prazer cortical. glande periuretral, etc., que passam centralmente para estruturas supraespinhais, provavelmente envolvendo o septo talâmico. Após estimulação sensorial suficiente, a descarga do neurotransmissor central durante o orgasmo resulta em contrações motoras repetidas de 1 segundo do assoalho pélvico (3 a 8 / orgasmo), seguidas em 2 a 4 segundos por contração muscular uterina e vaginal repetida. Informações sensoriais prazerosas também são transportadas para os locais de prazer cortical.

Epidemiologia da Disfunção Sexual Feminina

As investigações epidemiológicas comunitárias bem desenhadas, de amostra aleatória, baseadas na comunidade de mulheres com disfunção sexual são limitadas. Os dados atuais revelam que até 76% das mulheres têm algum tipo de disfunção sexual. Os dados do censo populacional dos EUA sugerem que aproximadamente 10 milhões de mulheres americanas com idades entre 50 e 74 anos relatam queixas de diminuição da lubrificação vaginal, dor e desconforto na relação sexual, diminuição da excitação e dificuldade em atingir o orgasmo. Recentemente, Laumann e Rosen descobriram que a disfunção sexual é mais prevalente em mulheres (43%) do que em homens (31%) e está associada a várias características psicodemográficas, como idade, educação e saúde física e emocional ruim. Mais importante, a disfunção sexual feminina está associada a experiências negativas de relacionamento sexual.

Anatomia e fisiologia da excitação sexual genital

Há uma escassez de dados relativos à anatomia, fisiologia, fisiopatologia da função sexual em mulheres. A genitália externa feminina consiste em várias estruturas. A vagina é um órgão cilíndrico da linha média que conecta o útero à genitália externa. A parede vaginal consiste em três camadas: a) um epitélio estratificado de células escamosas do tipo mucosa interno suportado por uma lâmina própria espessa, que sofre alterações cíclicas relacionadas a hormônios; b) o músculo é composto por fibras musculares lisas longitudinais externas e fibras circulares internas; e c) uma camada fibrosa externa, rica em colágeno e elastina, que fornece suporte estrutural à vagina. A vulva, delimitada pela sínfise púbica, o esfíncter anal e as tuberosidades isquiáticas, consiste em formações labiais, no espaço interlabial e no tecido erétil. As formações labiais são duas estruturas cutâneas emparelhadas: a) os grandes lábios são pregas gordurosas cobertas por pele com pelos que se fundem anteriormente com o mons veneris ou proeminência anterior da sínfise pubiana e posteriormente com o corpo perineal ou comissura posterior b) Os pequenos lábios são dobras menores cobertas pela pele não auditiva lateralmente e pela mucosa vaginal medialmente, que se funde anteriormente para formar o prepúcio do clitóris e posteriormente na fossa navicular. O espaço interlabial é composto do vestíbulo, do meato urinário e da abertura vaginal e é delimitado pelo espaço medial aos pequenos lábios, à fossa navicular e ao clitóris. O clitóris é um órgão em forma de Y de 7-13 cm, composto por glande, corpo e crura. O corpo do clitóris é cercado por túnica albugínea e consiste em dois corpos cavernosos pareados, compostos por músculo liso trabecular e sinusóides lacunares. Finalmente, o bulbo vestibular consiste de estruturas emparelhadas localizadas sob a pele dos pequenos lábios e representa o homólogo do corpo esponjoso no homem.

Há um entendimento limitado da localização precisa das estruturas neurovasculares autonômicas relacionadas ao útero, colo do útero e vagina. Os nervos uterinos surgem do plexo hipogástrico inferior formado pela união dos nervos hipogástricos (simpático T10-L1) e das fibras esplâncnicas (parassimpático S2-S4). Esse plexo possui três porções: plexo vesical, plexo retal e plexo uterovaginal (gânglio de Frankenhauser), que fica na base do ligamento largo, dorsal aos vasos uterinos e lateral ao ligamento uterosacral e cardinal. Esse plexo fornece inervação através do ligamento cardinal e dos ligamentos uterossacrais ao colo do útero, vagina superior, uretra, bulbos vestibulares e clitóris. No colo do útero, nervos simpático e parassimpático formam os gânglios paracervicais. O maior é chamado de gânglio cervical uterino. É neste nível que podem ocorrer lesões nas fibras autonômicas da vagina, lábios, colo do útero durante a histerectomia. O nervo pudendo (S2-S4) atinge o períneo através do canal de Alcock e fornece inervação sensorial e motora à genitália externa.

Existem grandes lacunas em nosso conhecimento de como o sistema nervoso central controla a função sexual feminina. Dados limitados sugerem que a modulação supra-espinhal descendente dos reflexos genitais femininos emana de: 1) estruturas do tronco encefálico, como o núcleo paragigantocelular (inibitório por serotonina), locus ceruleus (noradrenalina, ingurgitamento noturno durante o sono REM) e cinza hipotalâmico do mesencéfalo 2; como área pré-óptica medial, núcleo ventromedial e núcleo paraventricular e 3) estrutura do cérebro anterior, como a amígdala. Vários fatores interagem nos níveis supraespinhais para influenciar a excitabilidade dos reflexos sexuais da coluna vertebral, como: 1) hormônios gonadais,

As respostas de excitação sexual das múltiplas estruturas anatômicas periféricas genitais e não genitais são em grande parte o produto dos mecanismos reflexos da medula espinhal. Os segmentos da coluna vertebral estão sob controle excitatório e inibitório descendente de múltiplos locais supraespinhais. O braço reflexo aferente é principalmente através do nervo pudendo. O braço reflexo eferente consiste em atividade somática e autonômica coordenada. Um reflexo sexual da coluna vertebral é o reflexo bulbocavernoso envolvendo os segmentos S2,3 e 4 da medula sacra, nos quais a estimulação do nervo pudendo resulta em contração muscular do assoalho pélvico. Outro reflexo sexual da coluna vertebral envolve a estimulação do nervo autonômico cavernoso vaginal e do clitóris, resultando em ingurgitamento do clitóris, labial e vaginal.

No estado basal, os músculos lisos corporais e vaginais do clitóris estão sob tônus ​​contrátil. Após a estimulação sexual, a liberação neurogênica e endotelial do óxido nítrico (NO) desempenha um papel importante no relaxamento da artéria cavernosa do clitóris e do músculo liso arteriolar dos helicópteros. Isso leva a um aumento do fluxo da artéria cavernosa do clitóris, um aumento da pressão intracavernosa do clitóris e ingurgitamento do clitóris. O resultado é extrusão do clitóris da glande e maior sensibilidade.

No estado basal, o epitélio vaginal reabsorve o sódio do transudato plasmático capilar submucoso. Após a estimulação sexual, são liberados vários neurotransmissores, incluindo NO e peptídeo intestinal vasoativo (VIP), modulando o relaxamento da musculatura lisa vascular e não vascular da vagina. O aumento dramático do influxo capilar na submucosa supera a reabsorção de Na, levando a 3-5 ml de transudato vaginal, melhorando a lubrificação essencial para o coito prazeroso. O relaxamento do músculo liso vaginal resulta em aumento do comprimento vaginal e do diâmetro luminal, especialmente nos dois terços distais da vagina (Fig. 1). O polipeptídeo intestinal vasoativo é um neurotransmissor não adrenérgico e não colinérgico, que desempenha um papel no aumento do fluxo sanguíneo, lubrificação e secreções vaginais.

Modelos experimentais para investigação da excitação genital feminina

I Resultados de estudos em animais in vivo:
A ausência de modelos animais estabelecidos para investigar a excitação genital feminina dificultou o progresso nesse campo. Recentemente, Park et al. Investigaram a hemodinâmica vaginal e do clitóris em coelhos brancos da Nova Zelândia em resposta à estimulação do nervo pélvico (SNP), a fim de imitar a excitação genital em resposta à estimulação sexual. Este elegante estudo mostrou que a estimulação do nervo pélvico causou um aumento no fluxo sanguíneo vaginal, pressão da parede vaginal, comprimento vaginal, pressão intracavernosa do clitóris e fluxo sanguíneo do clitóris e uma diminuição na pressão luminal vaginal. Este estudo representa uma abordagem para estudar a excitação genital em um modelo animal e abriu o caminho para a investigação da excitação genital em laboratório. Usando um modelo de rato, Vachon et al., Confirmaram alterações hemodinâmicas genitais relatadas por Park et al., no modelo de coelho. Mais recentemente, Giuliano et al., Demonstraram ainda que a PNS induziu um aumento na tensão da parede vaginal e uma diminuição na resistência vascular vaginal no modelo de rato. Além disso, este estudo mostrou que a atropina não afetou significativamente a resposta do fluxo sanguíneo vaginal à estimulação do nervo pélvico, apesar do fato de as fibras colinérgicas inervarem o músculo liso vascular na vagina de ratos, sugerindo que a acetilcolina pode não ser o neurotransmissor primário responsável pelo aumento da vagina. ingurgitamento durante a excitação sexual. Esses estudos documentaram que a excitação genital é um evento neurovascular caracterizado por aumento do fluxo sanguíneo genital e relaxamento da musculatura lisa. Essas alterações hemodinâmicas são mediadas por neurotransmissores e agentes vasoativos e moduladas pelo meio hormonal. Park et al., investigaram os efeitos da privação e reposição de estrogênio na hemodinâmica genital. Eles relataram que a ovariectomia reduziu significativamente o fluxo sanguíneo vaginal e do clitóris em resposta à estimulação do nervo pélvico. Também investigamos os efeitos da ovariectomia e do tratamento com estrogênio e andrógeno no fluxo sanguíneo genital usando uma nova técnica de oximetria a laser não invasiva. Em contraste com as observações de Park et al. descobrimos que a ovariectomia não alterou significativamente o fluxo sanguíneo genital no modelo de coelho. A discrepância pode ser atribuída a diferenças nas metodologias. Em nossos estudos, determinamos o fluxo sanguíneo genital duas semanas após a ovariectomia, enquanto Park et al. realizaram seus estudos seis semanas após a ovariectomia. O período mais longo de privação de estrogênio pode ter produzido alterações estruturais do tecido que alteraram a resposta do ingurgitamento. Como a fêmea permanece em diestro contínuo até ser montada, os níveis séricos de estrogênio são normalmente baixos (32-38 pg / ml) e a ovariectomia não produz uma redução drástica nos níveis de estrogênio (22-25 pg / ml). Como conseqüência, as alterações hemodinâmicas genitais antes e após a ovariectomia podem ser mínimas. Além disso, a oximetria a laser foi usada em nossos estudos para avaliar alterações no fluxo sanguíneo genital, enquanto Park et al. Usaram a laser Doppler-fluxometria. Mais estudos usando outros modelos animais que passam por ciclo menstrual (por exemplo, rato) são necessários para investigar essa discrepância. e a ovariectomia não produz uma redução dramática nos níveis de estrogênio (22-25 pg / ml). Como conseqüência, as alterações hemodinâmicas genitais antes e após a ovariectomia podem ser mínimas. Além disso, a oximetria a laser foi usada em nossos estudos para avaliar alterações no fluxo sanguíneo genital, enquanto Park et al. Usaram a laser Doppler-fluxometria. Mais estudos usando outros modelos animais que passam por ciclo menstrual (por exemplo, rato) são necessários para investigar essa discrepância. e a ovariectomia não produz uma redução dramática nos níveis de estrogênio (22-25 pg / ml). Como conseqüência, as alterações hemodinâmicas genitais antes e após a ovariectomia podem ser mínimas. Além disso, a oximetria a laser foi usada em nossos estudos para avaliar alterações no fluxo sanguíneo genital, enquanto Park et al. Usaram a laser Doppler-fluxometria. Mais estudos usando outros modelos animais que passam por ciclo menstrual (por exemplo, rato) são necessários para investigar essa discrepância.

Park et al. Também relataram que a reposição de estrogênio normalizava a hemodinâmica genital para controlar os níveis. Em nossos estudos, o tratamento de animais ovariectomizados com estradiol aumentou significativamente o fluxo sanguíneo genital estimulado pelo nervo pélvico acima dos níveis de controle (Fig.2). Curiosamente, o tratamento com testosterona não restaurou o fluxo sanguíneo ao observado em animais de controle. Park et al. Também observaram acentuado afinamento das camadas epiteliais vaginais, microvasculatura submucosa vaginal diminuída e fibrose cavernosa clitoriana difusa em animais ovariectomizados. Além disso, a porcentagem de músculo liso cavernoso do clitóris diminuiu significativamente em animais ovariectomizados. Esses estudos sugerem que os estrógenos modulam a hemodinâmica genital e são críticos para manter a integridade estrutural do tecido.

A lubrificação vaginal, um processo fisiológico dependente de estrogênio, é um dos indicadores de excitação genital e integridade do tecido. Min et al. Mostraram que a lubrificação vaginal em animais ovariectomizados em condições basais e após a estimulação do nervo pélvico foi reduzida e normalizada com o tratamento com estrogênio (Fig. 3 e 4). Por outro lado, o tratamento androgênico de animais ovariectomizados apenas com testosterona ou em combinação com estradiol não restaurou a lubrificação vaginal à observada em animais de controle. Finalmente, observou-se que a ovariectomia causou atrofia vaginal e reduziu a maturação das células epiteliais vaginais, normalizada pelo tratamento com estrogênio, mas não com androgênio.

Em resumo, dados derivados de modelos animais in vivo indicam que o estrogênio, mas não os andrógenos, modula o fluxo sanguíneo genital, a lubrificação vaginal e a integridade estrutural do tecido vaginal. Deve-se notar que os níveis de estradiol utilizados nesses estudos foram suprafisiológicos, com potenciais efeitos farmacológicos diferentes daqueles alcançados fisiologicamente. Embora a reposição de estrogênio aumente a lubrificação vaginal e restaure a integridade epitelial vaginal, essa terapia pode não ser apropriada para todos os pacientes, devido ao risco associado de câncer de mama e endometrial. Uma alternativa ao tratamento hormonal é a utilização de agonistas do receptor P2Y2, que demonstraram aumentar a produção de mucina e o fluxo sanguíneo em outros sistemas. Investigamos os efeitos dos agonistas do receptor P2Y2 como uma alternativa não hormonal viável para o tratamento da secura vaginal em modelo animal. Os receptores P2Y2 são expressos nos tecidos cervicais e vaginais, e esses agonistas aumentaram a lubrificação vaginal sob condições de privação de estrogênio.

II Efeitos de substâncias vasoativas no fluxo sanguíneo genital
Dados limitados estão disponíveis sobre os efeitos de substâncias vasoativas na hemodinâmica genital. Park et al., 1997 demonstraram que a injeção de cloridrato de papaverina e mesilato de fentolamina na camada muscular esponjosa vaginal aumentou a pressão da parede vaginal e o fluxo sanguíneo vaginal. O sildenafil, um inibidor seletivo de PDE5, tem sido utilizado no tratamento de mulheres com distúrbios de excitação sexual com resultados mistos e dados pré-clínicos que apóiam o uso desse agente no tratamento da disfunção sexual feminina permanecem equívocos. Mostramos que a administração de sildenafil causou aumento significativo no fluxo sanguíneo genital e lubrificação vaginal em animais intactos e ovariectomizados. No entanto, essa resposta foi mais pronunciada em animais tratados com estradiol. Esses dados sugeriram que a via NO-cGMP está envolvida, pelo menos em parte,

Os efeitos da apomorfina, um agonista não seletivo do receptor de dopamina, no fluxo sanguíneo genital foram investigados por Tarcan et al., Que sugeriram que a administração sistêmica de apomorfina melhorava o ingurgitamento clitorial e vaginal, aumentando o fluxo arterial intracavernoso e da parede vaginal do clitóris.

Em resumo, dados derivados de modelos animais in vivo indicam que os agentes vasoativos desempenham um papel na excitação genital. Embora o sildenafil e a apomorfina melhorem o fluxo sanguíneo genital no modelo animal, o uso clínico de agentes vasoativos permanece controverso.
Estudos em banhos de órgãos:

Os estudos fisiológicos da fase de excitação da resposta sexual feminina envolvem, em parte, uma compreensão dos vários mecanismos reguladores locais, que modulam o tônus ​​no tecido erétil do clitóris e no músculo vaginal. Estudos imuno-histoquímicos em tecidos vaginais humanos mostraram a presença de fibras nervosas contendo NPY, VIP, NOS, CGRP e substância P.10 Estudos anteriores sugeriram que o VIP pode estar envolvido na regulação do tônus ​​do clitóris e da musculatura lisa vaginal, mas, até o momento, nenhuma evidência experimental conclusiva de seu envolvimento funcional foi apresentada. Existem evidências fisiológicas que apóiam um papel do sistema alfa-adrenérgico na excitação sexual feminina. O agonista adrenérgico alfa-2 clonidina prejudicou o ingurgitamento vaginal e a lubrificação quando administrado a voluntários saudáveis.

Existem dados limitados sobre a atividade funcional da transmissão inibidora não adrenérgica não colinérgica no corpo cavernoso do clitóris. Cellek e Moncada mostraram que a estimulação do campo elétrico induz respostas de relaxamento do NANC no corpo cavernoso do clitóris do coelho. Estas respostas foram inibidas pelo éster metílico de NG-nitro-L-arginina (L-NAME), 1H- [1,2,4] oxadiazolo [4,3, -a] quinoxalin-1-ona (ODQ) ou tetrodotoxina. Além disso, o efeito inibitório do L-NAME foi parcialmente revertido pela L-arginina, mas não pela D-arginina. Os relaxamentos induzidos por EFS foram aprimorados por um inibidor da fosfodiesterase cíclica do tipo V de GMP, zaprinast. Concluiu-se que a neurotransmissão nitrérgica é responsável pelas respostas de relaxamento do NANC no corpo cavernoso do clitóris do coelho. Além disso, o papel da inibição da fosfodiesterase tipo 5 na modulação da disfunção sexual feminina foi investigado por Vemulapalli e Kurowski. O pré-tratamento das tiras do corpo cavernoso do clitóris com sildenafil aumentou os relaxamentos induzidos pela estimulação do campo elétrico, tanto em magnitude quanto em duração. Assim, a via do NO é fundamental para o relaxamento da musculatura lisa no clitóris. No entanto, na vagina, esse caminho desempenha apenas um papel parcial, como demonstrado por Ziessen et al. Esses pesquisadores mostraram que, na parede vaginal de ratos e coelhos, os relaxamentos do NANC eram parcialmente mediados pelo óxido nítrico. A parte restante era neurogênica, pois podia ser inibida pela tetrodotoxina. Esta resposta NANC não nitrérgica não foi associada a nenhum neuropeptídeo ou purina conhecido. Assim, a natureza dos não adrenérgicos,

Realizamos experimentos preliminares em câmaras de banho de órgãos para avaliar as respostas dos tecidos clitorais e vaginais a: a) estimulação do campo elétrico; b) agonistas alfa-adrenérgicos; c) NÃO doadores; e d) VIP. A estimulação do campo elétrico resultou em uma resposta bifásica (contração / relaxamento) nas tiras do tecido do clitóris e da vagina. Bretílio (inibidor da liberação de NE) aboliu a resposta contrátil induzida por EFS em ambos os tecidos. A norepinefrina adicionada exogenamente causou uma contração dependente da dose nos tecidos vaginal e clitorial. Essas observações sugerem que os nervos adrenérgicos mediam a resposta contrátil. O nitroprussiato de sódio e a papaverina causaram um relaxamento dependente da dose das tiras vaginais e do clitóris pré-contraídas com norepinefrina. Os antagonistas seletivos da alfa-1 (prazosina e tamsulosina) e alfa-2 (delequamina) inibiram a contração das tiras do tecido vaginal com noradrenalina exógena. Estudos adicionais usando sondas moleculares específicas e ensaios de proteção da RNase detectaram o RNAm para os receptores alfa 1A e alfa 2A adrenérgicos nas células musculares lisas do clitóris e da vagina humana (Traish et al., Dados não publicados). Assim, a contração da musculatura lisa vaginal e do clitóris é o resultado da ativação dos receptores alfa-adrenérgicos pela noradrenalina liberada pelos nervos adrenérgicos. Resta determinar se outros agentes vasoconstritores, como endotelina, neuropeptídeo Y (NPY), angiotensina ou eicosanóides, podem desempenhar um papel na regulação do tônus ​​da musculatura lisa desses tecidos. Estudos adicionais usando sondas moleculares específicas e ensaios de proteção da RNase detectaram o RNAm para os receptores alfa 1A e alfa 2A adrenérgicos nas células musculares lisas do clitóris e da vagina humana (Traish et al., Dados não publicados). Assim, a contração da musculatura lisa vaginal e do clitóris é o resultado da ativação dos receptores alfa-adrenérgicos pela noradrenalina liberada pelos nervos adrenérgicos. Resta determinar se outros agentes vasoconstritores, como endotelina, neuropeptídeo Y (NPY), angiotensina ou eicosanóides, podem desempenhar um papel na regulação do tônus ​​da musculatura lisa desses tecidos. Estudos adicionais usando sondas moleculares específicas e ensaios de proteção da RNase detectaram o RNAm para os receptores alfa 1A e alfa 2A adrenérgicos nas células musculares lisas do clitóris e da vagina humana (Traish et al., Dados não publicados). Assim, a contração da musculatura lisa vaginal e do clitóris é o resultado da ativação dos receptores alfa-adrenérgicos pela noradrenalina liberada pelos nervos adrenérgicos. Resta determinar se outros agentes vasoconstritores, como endotelina, neuropeptídeo Y (NPY), angiotensina ou eicosanóides, podem desempenhar um papel na regulação do tônus ​​da musculatura lisa desses tecidos. A contração da musculatura lisa vaginal e do clitóris é o resultado da ativação dos receptores alfa-adrenérgicos pela norepinefrina liberada pelos nervos adrenérgicos. Resta determinar se outros agentes vasoconstritores, como endotelina, neuropeptídeo Y (NPY), angiotensina ou eicosanóides, podem desempenhar um papel na regulação do tônus ​​da musculatura lisa desses tecidos. A contração da musculatura lisa vaginal e do clitóris é o resultado da ativação dos receptores alfa-adrenérgicos pela norepinefrina liberada pelos nervos adrenérgicos. Resta determinar se outros agentes vasoconstritores, como endotelina, neuropeptídeo Y (NPY), angiotensina ou eicosanóides, podem desempenhar um papel na regulação do tônus ​​da musculatura lisa desses tecidos.

Giraldi et al., Caracterizaram o efeito do diabetes experimental na neurotransmissão na vagina de ratos. Foi sugerido que o diabetes interfere nos mecanismos dos neurotransmissores adrenérgicos, colinérgicos e NANC no músculo liso da vagina de ratos.8 As alterações na neurotransmissão nitrérgica foram atribuídas à redução da atividade da NOS, mas também podem ser atribuídas à inibição de várias reações no sistema L-arginina / NO / guanilato ciclase / cGMP.

Investigamos os efeitos das manipulações hormonais na contratilidade do músculo liso vaginal em resposta à estimulação do campo elétrico (EFS) e substâncias vasoativas. A ovariectomia reduziu a resposta contrátil induzida por noradrenalina e o tratamento com estradiol ou testosterona normalizou a resposta contrátil. A ovariectomia também atenuou a resposta de relaxamento induzida por EFS e o tratamento com testosterona facilitou o relaxamento muscular induzido por EFS. Além disso, o VIP induziu uma resposta de relaxamento dependente da dose que foi atenuada em tecidos de animais ovariectomizados ou em animais tratados com estradiol. Em contraste, o relaxamento induzido por VIP foi facilitado em tecidos de animais ovariectomizados tratados com testosterona.

Em resumo, os dados relatados em vários laboratórios sugerem que o NO é um caminho fundamental na mediação do relaxamento do músculo liso do clitóris. No entanto, na vagina, o NO parece desempenhar apenas um papel parcial na mediação do relaxamento da musculatura lisa. O VIP também induz o relaxamento da musculatura lisa vaginal, mas seu papel funcional exato ainda precisa ser determinado. Os receptores alfa-adrenérgicos funcionais são expressos na vagina e mediam a contração induzida pela noradrenalina. A hiperglicemia afeta a resposta do músculo liso vaginal à neurotransmissão, afetando múltiplas vias fisiológicas. Observamos que androgênios, mas não estrogênios, em doses farmacológicas, aumentavam o relaxamento do músculo liso. Estudos adicionais com manipulações hormonais em doses fisiológicas são necessários para estabelecer o papel dos hormônios no relaxamento da musculatura lisa vaginal.

Estudos em cultura celular:

Park et al. e Traish et al. subcultivaram e caracterizaram recentemente as células musculares lisas da vagina e do clitóris humano e de coelho e investigaram a síntese de nucleotídeos cíclicos do segundo mensageiro em resposta a vasodilatadores e determinaram a atividade e a cinética da fosfodiesterase do tipo 5.32,37 e células do clitóris exibiram características de crescimento típicas de células musculares lisas e imunocoradas positivamente com anticorpos contra a actina do músculo alfa alfa. As células retiveram os receptores funcionais prostaglandina E, VIP eb adrenérgicos, como demonstrado pelo aumento da síntese intracelular de cAMP em resposta a PGE1, VIP ou isoproterenol. A resposta a essas substâncias vasoativas foi aumentada com forscolina, sugerindo estabilização das adenilil ciclases ativadas pela proteína G. Tratamento com o doador de óxido nítrico, nitroprussiato de sódio, na presença de sildenafil, um inibidor de PDE tipo 5, melhorou a síntese e o acúmulo intracelular de cGMP. A incubação do tecido vaginal de coelho com sildenafil, nitroprussiato de sódio e PGE1 ou forscolina produziu um aumento acentuado no cGMP intracelular. Essas observações foram semelhantes às obtidas com células cultivadas e sugerem que as células subcultivadas mantiveram características funcionais exibidas no tecido intacto. As células retiveram a expressão de fosfodiesterase tipo 5, como mostrado pela atividade hidrolítica específica de cGMP. O sildenafil e o zaprinast inibiram a hidrólise de cGMP competitivamente e se ligaram com alta afinidade (constantes de inibição Ki = 7 e 250 nM, respectivamente).

A investigação da distribuição de NOS na vagina de ratos em resposta à ovariectomia e reposição de estrogênio foi recentemente realizada usando análises imuno-histoquímicas com anticorpos n-NOS e e-NOS. Em animais em ciclo intacto, a expressão de e-NOS e n-NOS foi mais alta durante o período estral e menor durante o período no período estressado, enquanto em animais ovariectomizados a expressão de n-NOS e e-NOS diminuiu substancialmente. A reposição de estrogênio resultou em aumento significativo na expressão de e-NOS e n-NOS, quando comparada à NOS em animais intactos. Foi sugerido que o estrogênio desempenha um papel crítico na regulação da expressão vaginal de NOS da vagina de ratos e que o NO pode modular o suprimento sanguíneo vaginal e a musculatura lisa vaginal. Estudos mais recentes mostraram a observação oposta. Eles descobriram que a atividade NOS vaginal de coelho foi consideravelmente reduzida pelo tratamento com estradiol ou estradiol e progesterona. Eles também observaram que apenas o tratamento com progesterona regulava a SOE vaginal. Os nervos contendo NOS podem ser demonstrados na vagina por imuno-histoquímica. O músculo liso vaginal respondeu com relaxamento após EFS, que foi inibido pela NG-nitro-L-arginina. Foi sugerido um papel específico do tecido para NOS na vagina, com base na resposta dependente de NO do músculo liso vaginal, expressão de NOS relativamente alta, que é a regulação negativa pelo estradiol e a regulação positiva pela progesterona. O músculo liso vaginal respondeu com relaxamento após EFS, que foi inibido pela NG-nitro-L-arginina. Foi sugerido um papel específico do tecido para NOS na vagina, com base na resposta dependente de NO do músculo liso vaginal, expressão de NOS relativamente alta, que é a regulação negativa pelo estradiol e a regulação positiva pela progesterona. O músculo liso vaginal respondeu com relaxamento após EFS, que foi inibido pela NG-nitro-L-arginina. Foi sugerido um papel específico do tecido para NOS na vagina, com base na resposta dependente de NO do músculo liso vaginal, expressão de NOS relativamente alta, que é a regulação negativa pelo estradiol e a regulação positiva pela progesterona.

Essa discrepância na regulação da NOS pelo estrogênio nesses estudos pode ser devida a diferenças de espécies ou a métodos para avaliação da expressão e atividade da NOS. Utilizamos ensaios de atividade imunoquímica (Western blots) e atividade enzimática para determinar a regulação da NOS vaginal no modelo de coelho. Neste estudo, demonstramos que o óxido nítrico sintase foi expresso predominantemente na vagina proximal. A razão dessa distribuição tecidual ainda não foi determinada. Observamos ainda que a ovariectomia aumentou a atividade da NOS na vagina proximal, sugerindo regulação específica da NOS por hormônios esteróides sexuais. O tratamento de animais ovariectomizados com estrógenos resultou em menor expressão e atividade da NOS no tecido vaginal, consistente com a pesquisa de Al-Hijji et al. Em contraste, o tratamento de animais ovariectomizados com andrógenos resultou em aumento da expressão e atividade da NOS. Essas observações sugerem que a NOS no tecido vaginal é regulada por andrógenos e estrógenos de maneira oposta.

Conclusões

Os aspectos psicossociais e de relacionamento da sexualidade feminina têm sido extensivamente investigados. No entanto, estudos sobre anatomia, fisiologia e fisiopatologia da função e disfunção sexual feminina são limitados. A escassez de dados biológicos pode ser atribuída à falta de modelos e ferramentas experimentais confiáveis ​​para a investigação da função sexual feminina e ao financiamento limitado, o que é fundamental para o desenvolvimento de abordagens experimentais.
Os esforços de pesquisa de vários pesquisadores de diferentes laboratórios estão estabelecendo modelos experimentais necessários para a investigação dos mecanismos fisiológicos envolvidos na resposta de excitação genital da função sexual. Esses modelos experimentais permitiram avaliar a hemodinâmica genital, a lubrificação vaginal, a regulação da contratilidade do músculo liso genital e as vias de sinalização, fornecendo informações preliminares sobre o papel dos neurotransmissores e hormônios esteróides sexuais na função sexual. Mais pesquisas são necessárias para definir os neurotransmissores responsáveis ​​pelo relaxamento do músculo liso vaginal, o papel dos hormônios esteróides sexuais e seus receptores na modulação da hemodinâmica genital, contratilidade do músculo liso e expressão do receptor de neurotransmissores. Finalmente,

Epidemiologia do FSD

Fonte: http://www.bumc.bu.edu/

A epidemiologia da disfunção sexual feminina não é bem conhecida por muitas razões. As estimativas de prevalência não tendenciosas de amostras de base populacional têm sido raras e as estimativas de incidência inexistentes. A maioria das estimativas de prevalência publicadas foi baseada em amostras clínicas ou de voluntários selecionadas. Até a recentemente convocada “Conferência Internacional de Desenvolvimento de Consenso sobre Disfunção Sexual Feminina” (1), onde um painel de conferência de consenso interdisciplinar, composto por 19 especialistas em disfunção sexual feminina, selecionados em 5 países, expandiu as disfunções sexuais femininas para incluir causas psicogênicas e orgânicas de desejo , excitação, orgasmo e distúrbios da dor sexual, existe uma falta contemporânea de definições padronizadas de FSD aplicadas uniformemente. Assim, houve dificuldade em medir o FSD em amostras não clínicas.

Estimativas precisas de prevalência e incidência são importantes para entender a carga da disfunção sexual feminina na comunidade e para identificar fatores de risco para os esforços de prevenção. É importante reconhecer a distinção entre prevalência e incidência, pois cada medida contém informações diferentes. A incidência é definida como o número de novos casos de uma condição ou doença que ocorrem durante um período de tempo específico em uma população em risco de desenvolver a condição. Como a incidência mede a transição de um estado não afetado (ou não doente) para um estado afetado, é uma medida de risco. A prevalência mede o número de pessoas afetadas com a condição na população em um determinado momento, mas não determina quando a condição se desenvolveu. Como a estimativa de prevalência contém pessoas que tiveram a condição por períodos diferentes, não é uma medida de risco. As estimativas de incidência são úteis para a identificação de fatores etiológicos ou causais e para monitorar a eficácia dos programas de prevenção. As medidas de prevalência são úteis para estimar o ônus de uma condição específica em uma comunidade. Essas informações são valiosas para o planejamento de serviços de saúde adequados para os esforços de tratamento e prevenção. Embora os fatores de risco suspeitos sejam frequentemente avaliados em relação à prevalência de uma condição, a causa só pode ser determinada usando a incidência. As medidas de prevalência são úteis para estimar o ônus de uma condição específica em uma comunidade. Essas informações são valiosas para o planejamento de serviços de saúde adequados para os esforços de tratamento e prevenção. Embora os fatores de risco suspeitos sejam frequentemente avaliados em relação à prevalência de uma condição, a causa só pode ser determinada usando a incidência. As medidas de prevalência são úteis para estimar o ônus de uma condição específica em uma comunidade. Essas informações são valiosas para o planejamento de serviços de saúde adequados para os esforços de tratamento e prevenção. Embora os fatores de risco suspeitos sejam frequentemente avaliados em relação à prevalência de uma condição, a causa só pode ser determinada usando a incidência.

A maioria dos estudos publicados sobre a prevalência de disfunções sexuais em mulheres foi realizada na clínica ou em outras amostras selecionadas. Uma excelente revisão de estudos anteriores publicados antes de 1988 foi escrita por Spector e Carey. A partir desta revisão, é aparente que a prevalência da maioria das disfunções sexuais é maior em amostras clínicas do que em comunidades. Por exemplo, o orgasmo feminino inibido variou de 18% a 76% nas clínicas, mas apenas 5% a 20% nas amostras da comunidade. Da mesma forma, até 62% das mulheres que procuram terapia sexual sofrem de desordem de excitação, enquanto as estimativas da comunidade estão mais próximas de 11%.

Existem estudos recentes de clínicas gerais ou especializadas ou amostras comunitárias selecionadas. O uso de diferentes medidas e prazos para os sintomas dificulta a comparação dos resultados entre os estudos. O tamanho das amostras variou amplamente de 43 mulheres em uma clínica de síndrome pré-menstrual a 887 pacientes ambulatoriais consecutivos em ginecologia. Esses estudos com menor probabilidade de sofrer viés de seleção são os de Schien com uma ampla faixa etária, representação de minorias raciais e uma missão detalhada; Rosen com uma ampla faixa etária de mulheres saudáveis ​​recrutadas em um centro de bem-estar; e Leia com pacientes recrutados de uma clínica geral no Reino Unido, onde 98% da população está registrada com um clínico geral. A prevalência geral de disfunção foi relatada por três estudos e variou de 19% a 42%. A estimativa mais baixa baseia-se em um estudo que fez apenas duas breves perguntas sobre o funcionamento sexual sem sondar ainda mais o tipo específico de problema. A dispareunia foi experimentada por cerca de 12% das mulheres em dois estudos e 33% em um terceiro. A estimativa mais alta foi de um estudo com uma alta taxa de não resposta e os participantes eram participantes anteriores de um estudo de doenças sexualmente transmissíveis, portanto, pode ser uma amostra não representativa. Problemas com orgasmo variaram de 5% a 23%.

Existem estudos sobre a prevalência de FSD em estudos publicados de base populacional em todo o mundo. Embora a maioria dos estudos tenha incluído amostras de homens e mulheres, apenas os resultados para mulheres são apresentados aqui. Alguns pontos fortes e limitações de cada estudo são discutidos abaixo. A melhor informação é da grande e bem elaborada Pesquisa Nacional de Saúde e Vida Social (NHSLS). Este foi um verdadeiro estudo populacional de uma amostra representativa de adultos americanos com idades entre 18 e 59 anos. Os pontos fortes do estudo são seu grande tamanho amostral, representação minoritária (afro-americanos e hispânicos), excelentes taxas de resposta, inclusão de várias medidas detalhadas da sexualidade e muitas outras variáveis ​​referentes a características demográficas, de saúde, sociais e psicológicas. Algumas limitações do estudo também devem ser observadas. Isso inclui o desenho transversal, impedindo a medição da incidência, a incapacidade de medir a causa e o efeito de fatores relacionados ou o risco, a incapacidade de examinar a disfunção sexual em mulheres com 60 anos ou mais e a falta de ajuste para o status da menopausa. O NHSLS encontrou uma alta prevalência geral de FSD (43%) em mulheres americanas com idades entre 18 e 59 anos. O baixo desejo foi relatado em 22%, os problemas de excitação em 14% e a dor sexual em 7% usando categorias semelhantes ao DSM-IV definidas pela análise de classe latente. Uma publicação anterior do mesmo estudo relatou frequências não ajustadas de variáveis ​​individuais de disfunção sexual. Cerca de um terço das mulheres entre 18 e 59 anos relatou falta de interesse em sexo nos últimos 12 meses, e um quarto das mulheres com um parceiro não conseguiu atingir o orgasmo. A prevalência de dispareunia entre as mulheres com parceiros foi de 15,5%, e o problema de lubrificação foi experimentado em cerca de 21%. Em geral, a disfunção sexual era mais comum entre as mulheres mais jovens; a única exceção foram problemas com a lubrificação.

As estimativas de disfunção de uma população mais velha (> 60 anos) são fornecidas por uma amostra probabilística de adultos em Michigan. Dois terços das 448 mulheres eram sexualmente inativas, 12% das mulheres casadas tiveram dificuldade na relação sexual e cerca de 13% experimentaram dor na relação sexual. A atividade estava fortemente relacionada ao estado civil, com apenas 5,3% das mulheres não casadas sendo sexualmente ativas. Informações limitadas adicionais de mulheres com 60 anos ou mais são relatadas por Marsiglio e Donnelly. Em um estudo transversal de uma amostra representativa da população dos EUA, 49% das mulheres não relataram atividade sexual no mês passado. As mulheres eram menos propensas a fazer sexo se fossem mais velhas, se o parceiro estivesse com problemas de saúde e se tivessem baixos sentimentos de autoestima. Cabe ressaltar que a falta de atividade não implica disfunção sexual em mulheres idosas. Conforme demonstrado por esses dois estudos e outros, a falta de um parceiro ou as limitações de um parceiro são razões importantes para a falta de atividade. Nenhum desses estudos com mulheres mais velhas incluiu medidas específicas de disfunção sexual.

Os estudos foram realizados em mulheres de meia idade. A prevalência geral de disfunção sexual foi estimada em 33% no Reino Unido e 22% na Islândia. Curiosamente, embora um terço das mulheres no Reino Unido tivesse pelo menos uma disfunção sexual definida operacionalmente, apenas 10% delas pensavam ter um problema sexual. Se poucas mulheres percebem que a disfunção sexual é um problema, isso pode explicar em parte apenas uma parte das mulheres procurar atendimento médico para essas condições.

As estimativas populacionais de desejo inibido são de 22% nos EUA e 16% na Islândia. Quase um terço das mulheres de meia-idade na Austrália relataram diminuição do interesse sexual, relacionado em parte à transição da menopausa, e 17% das mulheres com idades entre 35 e 59 anos no Reino Unido relataram interesse prejudicado. A prevalência de dispareunia foi bastante consistente entre os estudos, variando de 7% a 13%, exceto no estudo islandês que relatou uma prevalência de 3,1% de dispareunia funcional. Dificuldades orgásmicas foram relatadas por 3,5% das mulheres islandesas, 10% das mulheres de Massachusetts e 16% das mulheres no Reino Unido. Uma comparação rigorosa dos resultados é difícil devido aos diferentes resultados estudados e às diferentes maneiras pelas quais eles foram medidos.

Fatores de risco para disfunção sexual feminina
Informações limitadas publicadas estão disponíveis sobre fatores de risco para disfunção sexual em mulheres. As informações mais completas são do estudo do NHSLF, embora, devido à natureza transversal dos dados, os fatores identificados não possam ser expressos verdadeiramente como risco, mas como correlatos de disfunção. Em contraste com os homens, a idade está inversamente associada à disfunção nas mulheres. A idade mais jovem foi um preditor significativo de dor durante o sexo, falta de prazer e ansiedade em relação ao desempenho. Mulheres com menor nível de escolaridade também apresentaram maior probabilidade de sentir dor durante o sexo. O desejo baixo era mais provável entre as mulheres que já experimentaram uma doença sexualmente transmissível, aquelas que relataram problemas emocionais ou estresse, mulheres com queda de mais de 20% na renda familiar entre 1988-1991 e aquelas com pensamentos pouco frequentes sobre sexo. O distúrbio de excitação foi maior entre as mulheres com sintoma do trato urinário, problemas emocionais ou estresse, pensamentos pouco frequentes sobre sexo e histórico de ser sexualmente tocado antes da puberdade e forçado sexualmente por um homem. A dor sexual aumentou em mulheres com sintoma do trato urinário e problemas emocionais ou estresse, e entre as que relataram problemas de saúde razoável e uma redução de 20% na renda familiar. Baixa satisfação física e emocional e baixa felicidade geral foram correlatos significativos das três categorias de disfunção sexual: baixo desejo, distúrbio de excitação e dor sexual. O Estudo de Saúde da Meia-Idade das Mulheres de Melbourne relatou que um declínio no interesse sexual entre mulheres de meia-idade estava significativamente relacionado à transição natural da menopausa, diminuição do bem-estar, diminuição do emprego e aumento do vasomotor, sintomas cardiopulmonares e esqueléticos e uso de terapia hormonal. Resultados transversais não publicados do Estudo de Saúde da Mulher de Massachusetts II indicam diminuição do desejo sexual entre mulheres casadas, aquelas com sintomas psicológicos, fumantes de cigarro atuais e status de perimenopausa. A frequência das relações sexuais estava inversamente relacionada à depressão, limitações físicas de um parceiro e tabagismo, mas não relacionada ao status da menopausa. A dor durante a relação sexual estava relacionada à secura vaginal recente e infecção recente do trato urinário. Não foram encontrados correlatos estatisticamente significativos para a dificuldade em atingir o orgasmo. Resultados longitudinais preliminares do MWHS II, examinando uma mudança no funcionamento sexual por um período de seis anos, no qual as mulheres fizeram a transição da pré ou perimenopausa para a pós-menopausa,

O estudo de grupos de mulheres com condições médicas crônicas também pode fornecer algumas pistas sobre a etiologia de várias disfunções sexuais. Estudos sobre disfunção sexual em mulheres com diabetes, embora longe de serem conclusivos, sugerem um aumento da prevalência de problemas como diminuição da lubrificação e libido que podem estar relacionados à duração do diabetes e à presença de neuropatia. Embora o tratamento com agentes anti-hipertensivos tenha sido associado à disfunção sexual em homens, há poucas pesquisas comparáveis ​​em mulheres. Um estudo mostrou uma frequência desproporcional de disfunção sexual entre mulheres negras e mexicanas-americanas que tinham diabetes e hipertensão. Existem evidências de que a diminuição da libido e as dificuldades com o orgasmo podem estar relacionadas ao uso de antidepressivos em mulheres.

Concluindo, a disfunção sexual feminina é uma condição comum, com estimativas populacionais variando de 22% a 43%. As estimativas populacionais da prevalência de dispareunia, uma disfunção sexual que leva muitas mulheres a procurar atendimento médico, variam de 3% a 15%; as estimativas da clínica ou de outras amostras selecionadas são geralmente mais altas (12% a 33%). Epidemiologistas, clínicos, terapeutas e fisiologistas devem trabalhar juntos para formular definições padrão que podem ser aplicadas a grandes grupos populacionais para obter estimativas confiáveis ​​e válidas da prevalência e incidência de vários tipos de disfunção sexual feminina na comunidade. Dessa maneira, a verdadeira carga desses distúrbios pode ser estabelecida.

Pouco se sabe sobre os fatores de risco para disfunção sexual feminina ou mudanças ao longo da vida (história natural). Dados longitudinais de amostras representativas são necessários para isso. Um exame epidemiológico completo dos fatores de risco suspeitos para categorias bem definidas de disfunção sexual pode ajudar a determinar na identificação de fatores etiológicos, um primeiro passo importante no planejamento dos esforços de tratamento e prevenção.